到目前(qian)為止(zhi)，很少有(you)(you)(you)有(you)(you)(you)效(xiao)的(de)治(zhi)療方法可(ke)以(yi)促(cu)進損(sun)傷后早期昏(hun)(hun)(hun)迷的(de)恢復。顱(lu)內不穩定以(yi)及在重癥監護(hu)病房監測和治(zhi)療的(de)需要限制了侵入性(xing)刺激的(de)適用性(xing)，例(li)如深部腦或脊髓刺激。藥物在 TBI 慢(man)性(xing)階(jie)段顯示出(chu)暫(zan)時的(de)有(you)(you)(you)效(xiao)性(xing)，但沒有(you)(you)(you)證據(ju)支持(chi)對(dui)急(ji)性(xing)昏(hun)(hun)(hun)迷患者有(you)(you)(you)益。到目前(qian)為止(zhi)，我們(men)還沒有(you)(you)(you)經過證實(shi)干預措施可(ke)以(yi)促(cu)進昏(hun)(hun)(hun)迷蘇醒。
非(fei)侵(qin)入(ru)性(xing)經(jing)皮電(dian)刺(ci)激在(zai)增強昏迷或意識障礙的(de)覺(jue)醒(xing)和(he)蘇醒(xing)方面的(de)潛(qian)力引起了(le)越來越多的(de)關注。RMNS最初用于(yu)治療創傷后癱(tan)瘓肢體的(de)患者，并在(zai)美國進行了(le)一(yi)系列(lie)小(xiao)型研究，作(zuo)為改善意識水平的(de)一(yi)種方法。
從2016年3月26日(ri)到(dao)2020年10月18日(ri)，篩選了576名(ming)(ming)(ming)(ming)參(can)與者(zhe)(zhe)以確定符合(he)入組(zu)條件(jian)。共有184名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)不符合(he)入選標準，62名(ming)(ming)(ming)(ming)潛在(zai)參(can)與者(zhe)(zhe)的(de)法(fa)定代(dai)表拒(ju)絕同意，1名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)在(zai)隨(sui)機分(fen)(fen)組(zu)后(hou)立即撤(che)回同意。該研究共納(na)入了329名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)，按照(zhao)意向分(fen)(fen)析原則分(fen)(fen)配(pei)到(dao)治療組(zu)。其(qi)中，167名(ming)(ming)(ming)(ming)分(fen)(fen)配(pei)到(dao)RMNS組(zu)，162名(ming)(ming)(ming)(ming)分(fen)(fen)配(pei)到(dao)對照(zhao)組(zu)。有6名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)失去了隨(sui)訪，RMNS組(zu)包括164名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)，對照(zhao)組(zu)包括159名(ming)(ming)(ming)(ming)患(huan)者(zhe)(zhe)。由于主(zhu)動刺激可能(neng)引起部分(fen)(fen)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)肌(ji)肉抽動，該試驗(yan)無法(fa)對臨床治療團(tuan)隊進行完(wan)全盲(mang)法(fa)。治療開始后(hou)的(de)時間在(zai)兩組(zu)之間相似(si)（8天(tian)(tian) [四分(fen)(fen)位數范(fan)圍（IQR）7-10] vs. 8天(tian)(tian) [IQR 7-8]，p=0.27）。
兩組在基線時相匹配。此外，我們根據IMPACT核心模型(xing)計算了基線(xian)預后風險，以進一步評估(gu)兩(liang)組(zu)之間的可比性。基線(xian)風險在RMNS組(zu)中有57名(ming)患(huan)者被預測為(wei)死亡，在對(dui)照組(zu)中也有57名(ming)患(huan)者。
主要分析結果顯示，受傷后6個月意(yi)識恢復的患者比例在RMNS組(zu)中比對照組(zu)高出15.66%（95%置信(xin)區間（CI）為(wei)5.46-25.87%）（n=121，72.46%，95% CI 65.23-78.67% vs. n=92，56.79%，95% CI 49.09-64.17%，p=0.004。）。
我們還進(jin)行(xing)了對(dui)6個月意(yi)(yi)識恢復(fu)(fu)(fu)的(de)探索性分(fen)析。意(yi)(yi)識累(lei)積發生率顯示(shi)，RMNS組中隨著(zhu)時(shi)間(jian)的(de)推移，更多的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)恢復(fu)(fu)(fu)了意(yi)(yi)識。在(zai)(zai)研究期(qi)間(jian)共有24名患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)（7.29%，95% CI 4.95-10.62%）死亡，其中17名患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)在(zai)(zai)對(dui)照組，7名患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)在(zai)(zai)RMNS組。多變量競爭風(feng)(feng)險回(hui)歸(gui)模型(xing)顯示(shi)，調整年齡、性別、GCS和(he)CT結果(guo)等基線變量后，RMNS與受(shou)(shou)傷(shang)(shang)后6個月意(yi)(yi)識恢復(fu)(fu)(fu)率顯著(zhu)相關（風(feng)(feng)險比1.75，95% CI 1.30-2.34，p=0.0002）。此外，在(zai)(zai)調整中心效(xiao)(xiao)應的(de)多變量混合效(xiao)(xiao)應Cox回(hui)歸(gui)模型(xing)中，結果(guo)也(ye)相似（風(feng)(feng)險比1.73，95% CI 1.27-2.36，p=0.0005）。對(dui)于在(zai)(zai)研究期(qi)間(jian)恢復(fu)(fu)(fu)意(yi)(yi)識的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，RMNS組從(cong)昏(hun)迷中蘇(su)醒的(de)中位時(shi)間(jian)為受(shou)(shou)傷(shang)(shang)后28天（IQR 15-51），與對(dui)照組相似（27天，IQR 14-48，p=0.47）。
在次要結果的(de)(de)比較中，經過(guo)Bonferroni校(xiao)正(zheng)后，設定了alpha小于(yu)0.003的(de)(de)閾值。RMNS組的(de)(de)GOSE評(ping)(ping)分(fen)顯著高于(yu)對照(zhao)組，3個(ge)月和6個(ge)月GOSE評(ping)(ping)分(fen)分(fen)別為（5 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-6]，p=0.002）、（6 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-7]，p=0.0005）。RMNS組的(de)(de)患者中有更多人獲得(de)有益結(jie)局，3個(ge)月時和6個(ge)月分(fen)別為（106人，63.47% vs. 66人，40.74%，p<0.0001）、（115人，68.86% vs. 65人，40.12%，p<0.0001）。在第28天時，RMNS組的(de)(de)FOUR評(ping)(ping)分(fen)顯著高于(yu)對照(zhao)組（15 [13-16] vs. 13 [11-16]，p=0.002）。所有的(de)(de)結(jie)局與之前的(de)(de)符合方案分(fen)析相似。
在(zai)入(ru)院后的(de)ICU住(zhu)院時(shi)間(jian)(jian)方面，兩(liang)組(zu)之間(jian)(jian)沒有發現差異(yi)（對(dui)照組(zu)中位數(shu)(shu)為17天 [IQR 12–22]，RMNS組(zu)中位數(shu)(shu)為18天 [IQR 13–25]，p=0.50）。在(zai)入(ru)院后的(de)通(tong)氣時(shi)間(jian)(jian)方面，兩(liang)組(zu)之間(jian)(jian)也沒有發現差異(yi)（對(dui)照組(zu)中位數(shu)(shu)為0天 [IQR 0–10]，RMNS組(zu)中位數(shu)(shu)為0天 [IQR 0–10]，p=0.59）。
在探索性潛在類別軌跡分析中(zhong)(zhong)，根據(ju)其更(geng)好的(de)(de)擬合性能(neng)選擇了隨機二次模型。GCS評分的(de)(de)軌跡分析將(jiang)TBI患(huan)者分為四個(ge)類(lei)別，即(ji)GCS改(gai)善(shan)非常緩(huan)慢(man)的(de)(de)類(lei)別、緩(huan)慢(man)改(gai)善(shan)的(de)(de)類(lei)別、中(zhong)(zhong)度改(gai)善(shan)的(de)(de)類(lei)別和(he)(he)快速改(gai)善(shan)的(de)(de)類(lei)別。Cochran–Armitage檢(jian)驗顯示(shi)，與對照(zhao)(zhao)組相比(bi)，RMNS組中(zhong)(zhong)顯著更(geng)多(duo)的(de)(de)患(huan)者處于GCS改(gai)善(shan)較快的(de)(de)類(lei)別中(zhong)(zhong)（p=0.01）。進一步的(de)(de)分析顯示(shi)，與對照(zhao)(zhao)組相比(bi)，接受主動治療的(de)(de)患(huan)者在CRS-R和(he)(he)DRS改(gai)善(shan)較快的(de)(de)類(lei)別中(zhong)(zhong)更(geng)多(duo)（p=0.004和(he)(he)0.04）。在FOUR評分的(de)(de)軌跡分析中(zhong)(zhong)，兩組之間的(de)(de)差異不(bu)顯著（p=0.32）。
進行了額外的事后亞組分析，以評估對(dui)主(zhu)要結局的任何影響(xiang)。亞組分析(xi)的結局與整體主(zhu)要結局分析(xi)的結果相似，即RMNS組的意識率得到改善。在任何亞組分析(xi)中(zhong)，相互作用的P值均不顯(xian)著。
兩組之間的并發癥情況(kuang)(kuang)相似。在(zai)RMNS組(zu)(zu)中(zhong)，167名(ming)患(huan)(huan)(huan)者中(zhong)有(you)(you)89名(ming)（53.29%），在(zai)對照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)的162名(ming)患(huan)(huan)(huan)者中(zhong)有(you)(you)92名(ming)（56.79%）至少發生了一(yi)個并發癥（p = 0.60，總共126個事件(jian)對比134個事件(jian)）。大多數并發癥是(shi)嚴重(zhong)顱腦損傷的常見并發癥，包括肺部感(gan)染(ran)、腦積水(shui)、深靜脈血栓、尿路感(gan)染(ran)和中(zhong)樞神經系統感(gan)染(ran)。RMNS組(zu)(zu)有(you)(you)3名(ming)患(huan)(huan)(huan)者和對照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)有(you)(you)1名(ming)患(huan)(huan)(huan)者出(chu)現(xian)癲癇發作(zuo)，通過使用地西泮和丙戊酸(suan)鈉(na)進行控制(zhi)。對照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)有(you)(you)1名(ming)患(huan)(huan)(huan)者出(chu)現(xian)陣發性交感(gan)神經亢(kang)進。在(zai)RMNS組(zu)(zu)中(zhong)沒(mei)(mei)有(you)(you)患(huan)(huan)(huan)者出(chu)現(xian)顱內出(chu)血，而在(zai)對照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)中(zhong)報(bao)告有(you)(you)1名(ming)患(huan)(huan)(huan)者出(chu)現(xian)延遲性硬(ying)膜外(wai)出(chu)血。在(zai)任何(he)一(yi)組(zu)(zu)的治療期間，沒(mei)(mei)有(you)(you)患(huan)(huan)(huan)者出(chu)現(xian)顱內壓(ya)力增加到治療前水(shui)平以上(shang)的情況(kuang)(kuang)。與刺激設備相關的意外(wai)不(bu)良(liang)事件(jian)或嚴重(zhong)不(bu)良(liang)事件(jian)沒(mei)(mei)有(you)(you)報(bao)告。
在創傷性腦損傷后兩(liang)周內，采用(yong)右(you)(you)正中(zhong)(zhong)(zhong)神經刺激并持(chi)續(xu)兩(liang)周，相比對(dui)照組(zu)可(ke)使更多患者(zhe)、更快從昏迷(mi)狀(zhuang)態蘇醒。右(you)(you)正中(zhong)(zhong)(zhong)神經刺激是(shi)一種可(ke)能(neng)有效的(de)(de)治療(liao)方法(fa)，可(ke)幫助(zhu)改善TBI后的(de)(de)急(ji)性昏迷(mi)。如果該技術的(de)(de)效益在隨后的(de)(de)研究中(zhong)(zhong)(zhong)得到證(zheng)實，它可(ke)能(neng)成為意(yi)識障礙患者(zhe)管理(li)中(zhong)(zhong)(zhong)有價值(zhi)的(de)(de)補充手段。
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